谈伟强团队发表系列成果阐述ACE类降压药的抗�：圩饔�
二甲双胍是治疗2型糖尿病的“权威”用药，是目前应用最为广范的降糖药物之一。近些年随着对二甲双胍研究的深入，该药物被发现还可能有“减重”“抗癌”“延缓衰老”等神奇功效。同样是经典药物的二次开发，浙江大学医学院附属邵逸夫医院整形外科谈伟强团队阐明了ACE（血管紧张素转换酶）类降压药不仅能降低血压，还能抑制�：坌纬�。这里所说的ACE类降压药指ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂，如雷米普利）和ARB（血管紧张素II受体拮抗剂，如氯沙坦）。
皮肤�：凼歉髦执瓷艘鸬恼Ｆし糇橹耐夤坌翁妥橹±硌Ц谋涞耐吵啤ｑ：塾绕涫窃錾择：酆婉：鄹泶瘢唤銎苹得拦郏狗涟讼喙刈橹蚱鞴俚纳砉δ埽踔恋贾禄魏凸δ苷习现赜跋旎颊叩纳硇慕】怠Ｄ壳霸诹俅采像：鄣闹瘟贫嗖捎檬质跚谐�、植皮、放疗、激光、�：勰诩に刂瘟频确椒ǎ菩Ь焕硐隱1, 2]。研究�：鄣男纬�、发展和转化不仅仅对解决创面愈合的后遗症有重大意义，而且能够加深人们对人体一系列纤维化疾�。ㄈ缧募≈厮堋⒏斡不�、肾萎缩等）的认识。
近年对肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的研究发现：局部RAS可通过促进细胞增殖和细胞外基质的合成参与多种组织器官纤维化(包括皮肤�：�)的形成。来源于肝脏的血管紧张素原，在肾素的作用下转化为Ang I (angiotensin I，血管紧张素I)，Ang I在ACE(angiotensin-converting enzyme，血管紧张素转换酶)的作用下转化为Ang II (angiotensin II，血管紧张素II)，Ang II通过血液循环分泌到靶组织，与I型受体结合，引起醛固酮释放和血管收缩等生理效应，调节机体的血压及血流变化，维持机体血容量和水电解质平衡[3]。国内外不断有学者在心脏、血管壁、肾脏、脂肪、脑部及皮肤等局部组织发现有RAS的表达；局部RAS是独立作用，但又与循环RAS相互影响，共同参与多种病理生理过程[4]。目前的研究已扩展了人们对RAS 作用的认识：RAS影响细胞增殖和炎症反应，而非仅仅是控制血压；组织纤维化与局部RAS 的激活有关；AngⅡ在心、肾、肺及肝等组织器官的纤维化过程中起到了重要作用，其机制与TGF-β 的信号传导的Smad 通路和/或TAK1 通路有关[5-7]。
但是，既往关于RAS和�：巯喙匦缘难芯勘冉狭闵ⅲ挥邢低逞芯垦芯緼CE和Ang II的效应，更没有阐明ACEI和ARB能否用于�：壑瘟�。
ACEI通过下调Smad和TAK1通路发挥�：坌纬梢种萍恋淖饔�2018年8月28日，谈伟强为第一和通讯作者的论文“Angiotensin-converting enzyme inhibitor works as a scar formation inhibitor by downregulating Smad and TAK1 pathways in mice”在老牌药物学杂志“Br J pharmacol”在线发表（署名单位依次为浙医邵院、浙医四院和美国洛杉Cedar-Sinai医学中心），阐述了ACEI和ARB改善�：鄣男Ч捌淠谠诨疲ㄍ�1）。
图1 小鼠全层皮肤缺损的�：郏˙r J pharmacol）
A) 小鼠�：勰Ｐ偷闹谱�。B)5组小鼠的创面/�：劭矶龋ㄓ伪昕ǔ卟饬浚�*”为与空白组比较时差异有显著性意义（p<0.05）；其中，“KO”、“Ramipril”、“Losartan”、和“Hydralazine”和“Blank”依次为“ACE基因敲除”、“雷米普利”、“氯沙坦”、“肼苯哒嗪”（非ACE类降压药）和“空白组”。C)术后14天时的�：矍榭觯癒”、“R”、“L”、“H”和“B” 依次为“ACE基因敲除”、“雷米普利”、“氯沙坦”、“肼苯哒嗪”和“空白组”。
ACE是肾素-血管紧张素系统的重要组成部分，参与刺激心脏、肺、肝脏和肾脏的纤维化过程，而ACEI促进这些器官的生理性组织修复。其作用机制与转化生长因子-β1（TGF-β1）通路密切相关。然而，ACEI在�：坌纬芍械挠τ帽ǖ篮苌伲狙芯康哪康恼俏颂教制湓谛∈篑：勰Ｐ椭械目瓜宋饔煤头肿酉附凇Ｔ诙锸笛橹校∈蟊巢吭斐梢痪匦蔚娜闫し羧彼鸷螅吧托∈螅╓T）被随机分配口服雷米普利、氯沙坦或肼苯哒嗪，ACE敲除（KO）和阴性对照小鼠只接受饮用水。用游标卡尺记录创面愈合过程中创面/�：劭矶龋鹾�14天取标本行组织学等检查。同时，在体外采用ACE KO和WT细胞评价ACEI通过TGF-β1信号通路减轻纤维化的作用。结果发现：ACE KO小鼠以及服用雷米普利、氯沙坦的小鼠�：劭矶缺湫。上宋赴鲋辰档停涸蚑GF-β1表达减少。雷米普利在体内、体外均能抑制小鼠对Smad2/3和TGF-β活化激酶1（TAK1）的磷酸化。ACE相关活性肽的表达在不同药物治疗的小鼠模型中表达量也不同。ACEI使AngⅡ（血管紧张素II）减少，AcSDKp（N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸）、Ang 1-7（血管紧张素-（1-7））和Sp（p物资）由于缺乏ACE的降解均增多。以上实验结果说明：ACEI通过调控其下游的活性肽来抑制TGF-β1/Smad和TGF-β1/TAK1通路，从而在�：坌纬芍衅鸬娇瓜宋淖饔�。这些发现提示ACEI对Smad和TAK1信号传导的双重抑制是开发新型抗�：垡┪锏挠行Р呗�。
辨别ACE的来源上述论文只是论证了ACE确实影响�：坌纬桑种扑蚩梢愿纳岂：郏茿CE究竟来源于炎症细胞还是局部皮肤组织？并不清楚！这不仅是机制问题，还是一个很现实的问题：如果来源于炎症细胞，则应当全身用药为主；如果来源于局部皮肤，则应当局部用药为主；如果来源于两者，则全身和局部用药都有效。
2018年8月31日，谈伟强为通讯作者的论文，“The source of ACE during scar formation is from both bone marrow and skin tissue”在老牌生物学杂志“FASEB J”正式发表（2018 Sep; 32(9): 5199-5208，署名单位依次为浙医一院、浙医邵院和浙医四院），该研究采用了骨髓移植的方法，运用了3种基因修饰小鼠和大量流式细胞仪技术，证明了ACE同时来源于炎症细胞（图2）和局部皮肤组织（图3）。这具有重要的价值：说明全身和局部用药都有效；当然，既然局部用药有效，就尽量不要全身用药，因为全身用药可能带来血压下降等副作用。
图2炎症细胞缺乏ACE对小鼠瘢痕形成的影响（FASEB J）
A) 三组小鼠伤口/�：劭矶龋ㄓ伪昕ǔ卟饬浚┑耐臣品治�。“*”为与“WT to C57”组比较时的差异有显著性意义（p<0.05）。B)术后16天的�：鄞筇迩榭�。C)术后16天小鼠�：鄣淖橹衅℉E染色）。K，KO to C57：ACE 基因敲除小鼠的骨髓移植到普通小鼠；10，ACE 10 to C57：ACE过表达小鼠的骨髓移植到普通小鼠；B，ACE WT to C57组：正常小鼠的骨髓移植到普通小鼠。骨髓移植2月后，以上3组小组皮肤中有正常量ACE，炎症细胞分别为无ACE、过量ACE和正常量ACE。实验结果为K组瘢痕明显改善，其余两组相差不大。
图3局部皮肤缺乏ACE对小鼠�：坌纬傻挠跋欤‵ASEB J）
A) 两组小鼠伤口/�：劭矶龋ㄓ伪昕ǔ卟饬浚┑耐臣品治觥！�*”为与“WT to WT”组比较时的差异有显著性意义（p<0.05）。B)术后16天的瘢痕大体情况。C)术后16天小鼠瘢痕的组织学切片（HE染色）。ACE 3为ACE基因敲除但白蛋白位点表达ACE的基因修饰小鼠，特点是皮肤中无ACE，血液中含有正常量ACE。K，WT to ACE 3：普通小鼠的骨髓移植到皮肤中没有ACE的小鼠；B，WT to WT：正常小鼠的骨髓移植到普通小鼠。骨髓移植2月后，以上2组炎症细胞中有正常量ACE，皮肤分别为无ACE和正常量ACE。实验结果为K组瘢痕明显改善。
本实验采用转基因小鼠骨髓移植的方法研究ACE的来源，并分析创面愈合中期的炎症细胞和一些生长因子。单独从骨髓或皮肤组织中去除ACE后，低ACE组的�：劭矶缺纫吧停╓T）对照组小。�：坌纬晒讨校档虯CE水平也降低了TGF-β1的水平。在伤口愈合期间，ACE水平显著影响炎性细胞。在ACE缺乏的小鼠中，TGF-β1和TNF-α的表达减少，而IL-4的表达则没有下降。研究结果表明，在�：坌纬芍械腁CE同时来源于骨髓和皮肤组织，去掉它们中的任何一个都会影响炎症细胞和生长因子，并降低TGF-β1的表达，从而降低�：刍�。
谈伟强团队较系统地研究了ACE类降压药的抗�：圩饔�近5年来，谈伟强团队在2个国家自然科学基金的资助下，对ACE与�：鄣墓叵到辛私衔低车难芯浚ㄍ�4）。首先，在体外研究了ACE对小鼠成纤维细胞系和ACE基因敲除细胞活性的影响，再通过大鼠和基因敲除小鼠�：勰Ｐ投訟CE在�：坌纬芍械淖饔媒卸锸笛�。这两部分实验证实了ACE在�：坌纬芍械闹匾饔谩Ｈ缓螅褂米蛐∈蠛凸撬枰浦怖囱芯緼CE在�：坌纬善诩涞睦丛次侍�。此后，谈伟强团队进行了药物筛选、临床调查和各种乳膏的制备和疗效检测等，这些成果正在逐步发表中
图4 ACE类降压药的抗�：坌Ч盗醒芯�
潜在的临床价值ACEI和ARB有很好的降低TGF-β的作用，这是目前市场上商品所欠缺的！
虽然降低局部TGF-β的表达能改善�：坌纬梢延泄彩叮壳傲俅采嫌τ玫母纳岂：垡┪镆约に兀ㄍㄓ妹按姿崆材蔚履蛩厝楦唷钡龋⒀蟠刑崛∥锖透嗡兀ㄍㄓ妹案捶礁嗡啬颇蚰宜啬骸保唐访翱等鸨！钡龋蛔饔弥饕且种蒲字⒔橹屎腿砘：郏�、积雪甙（通用名为“积雪甙霜软膏”等；主要作用是促进创面愈合）、硅胶片（商品名为“美皮护”、“仙卡”等；主要是压力作用）和硅凝胶贴膜（商品名为“舒痕”、“倍舒痕”、“施可复”等；同样也是压力作用）为主；实验室研究有采用基因转染、抗体等降低TGF-β来抑制�：郏菔蔽醇墒觳�。谈伟强团队对各种局部抗�：垡┪锖土嫌靡┓椒ㄒ步辛俗芙幔⒈碛谌ツ闧8]。
ACEI或ARB早已在临床上广泛应用，具有很高的安全性，目前只是老药新用的问题。
ACE类降压药相关的专利和产品该系列研究已在去年9月份（申请号分别为: 201710842474.4，201710842475.9，201710842496.0和201710842805.4）和今年2月份（申请号分别为: 201810140878.3，201810141108.0，201810141047.8和201810140947.0）申请专利共8份，内容分别为为ACE类降压药和复方ACE类降压药在�：壑瘟浦械挠τ�。为了避免口服方式的副作用，谈伟强团队研制了数十种ACE类乳膏并逐个在动物实验中测试。
谈伟强简介谈伟强，医学博士、主任医师、博士生导师。研究方向为创面愈合与�：郏簧贸ぱ鄄棵廊�、乳房整形、微创美容、抽脂塑形、�：壅吹�。1995年考入中国协和医科大学（现清华大学北京协和医学院）八年制临床医学专业；先后就读于北京大学（生命科学院医预专业，1995.09-1998.01）和中国协和医科大学（1998.02-2003.07）；导师是戚可名教授（前整形外科全国主任委员、北京协和医院院长、北京整形外科医院院长，著名抽脂塑形专家）和乔群教授（前北京协和医院整形外科主任，著名乳房整形美容专家）；于2003年7月获医学博士学位。毕业后在浙江大学医学院附属第一医院工作；2014年初赴美国洛杉矶作为访问学者留学一整年；2015年初作为专家在附属第四医院援建并任科室负责人；2018年中起组织人事关系转为浙江大学医学院附属邵逸夫医院整形外科，并继续在浙医四院援建直到完成任务。目前担任中华医学会整形外科学分会�：塾朐偕窖ёㄒ笛ё槲�、医学美学与美容分会美容外科学组委员，中国整形美容协会抗衰老分会理事、�：垡窖Х只嵛钡�。以第一或通讯作者发表SCI收录论文29篇，其中TOp（顶级）期刊4篇；参编专著3部；主编《医学实验基本技术》一书于今年7月出版，随后于8月28日受丁香园邀请直播“临床医生如何做科研”（https://e.dxy.cn/broadcast/live/id/4954）；已授权国家专利14项，其中发明专利8项，实用新型专利6项，均为第一发明人；已获国家自然科学基金项目3项（负责人），参与国家重点研发计划1项（骨干成员）；获得多项人才计划，如浙江省医坛新秀（2015年）、金华市321专业技术人才培养工程（第一层次，2017年）等。
参考文献
1. Tan WQ, Gao ZJ, Xu JH, Yao Hp. Inhibiting scar formation in vitro and in vivo by adenovirus-mediated mutant Smad4: a preliminary report. Exp Dermatol. 2011, 20(2): 119-24.
2. 虞渝生, 谈伟强. �：鄣男纬苫萍爸瘟�.《10000个科学难题医学卷》. 科学出版社, 2011: 442-4.
3. Zhou L, Liu Y. Wnt/β-catenin signaling and renin-angiotensin system in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016, 25(2): 100-6.
4. Tang Y, Hu X, Lu X. Captopril, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, possesses chondroprotective efficacy in a rat model of osteoarthritis through suppression local renin-angiotensin system. Int J Clin Exp Med. 2015, 8(8): 12584-92.
5. Choi ME, Ding Y, Kim SI. TGF-β signaling via TAK1 pathway: role in kidney fibrosis. Semin Nephrol. 2012, 32(3): 244-52.
6. Thomas JR, Somenek M. Scar revision review. Arch Facial plast Surg. 2012, 14(3): 162-74.
7. Watkins SJ, Borthwick GM, Oakenfull R, Robson A, Arthur HM. Angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy in vitro is TAK1-dependent and Smad2/3-independent. Hypertens Res. 2012, 35(4): 393-8.
8. Fang QQ, Chen CY, Zhang MX, Huang CL, Wang XW, Xu JH, Wu LH, Zhang LY, Tan WQ. The Effectiveness of Topical Anti-scarring Agents and a Novel Combined process on Cutaneous Scar Management. Curr pharm Des. 2017, 23(15): 2268-75.
