这项研究由路德维希癌症研究所的George Coukos、Melita Irving和Fernanda Herrera领导，并发表在Cancer Discovery杂志上。研究人员还详细阐述了联合治疗诱导的肿瘤控制的潜在机制，识别对其疗效至关重要的新分子和细胞现象。

许多类型的肿瘤几乎没有肿瘤浸润性T淋巴细胞(TILs)，这是抗癌反应所必需的免疫细胞。研究人员已经尝试使用高剂量放疗来摧毁癌细胞，并将这些细胞和其他免疫细胞吸引到“冷”肿瘤中。但对于扩散到腹部的恶性肿瘤，如卵巢癌和腹膜扩散的胃肠道肿瘤，这种情况下，反复进行高强度放疗会严重损害重要器官。这种方法也不适用于伴有骨弥散性转移的前列腺癌，因为这种对骨髓的辐射会引起全身免疫抑制。

“我们想出了这个主意，就是这种水平的辐射不会杀死肿瘤细胞,但仍然施加足够的压力,让它发出信号告诉免疫系统,来找我,因为在这里有问题出现了,”Herrera说。

但研究人员推断，产生抗肿瘤反应需要多管齐下的策略。其他措施包括抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞——如调节性T细胞(Treg)、刺激“先天”免疫细胞，将抗原呈现给“适应性”免疫系统的T细胞，将它们导向癌细胞并刺激它们的活动，以及效应T细胞的激活。

“我们开始分析小鼠卵巢肿瘤的微环境发生了什么？如果使用低剂量的辐射，就能显示可药物靶点的表达大幅上升，这是一种理性的治疗方法。”

在研究了几种药物组合后，他们选定了四种用于小鼠研究：一种现有的抗体，可以刺激树突状细胞上的受体CD40并提高它们的活性;低剂量的化疗；环磷酰胺，已知可以抑制treg；以及抗ctla -4和抗pd -1免疫疗法的组合，它们可以调动T细胞对肿瘤的攻击。

与此同时，研究人员开始设计一项关于这种方法的临床研究，并根据小鼠研究的结果修改了研究方案。由于当时没有一种刺激性的抗cd40策略可供临床使用，临床研究用阿司匹林代替了它。实验室之前的研究表明，阿司匹林可以抑制前列腺素E2的产生，这种物质会抑制先天免疫细胞的抗癌活性。

该方案的临床研究包括8名患有转移性前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌的患者，他们每两周接受药物和非常低剂量的腹部肿瘤放疗。Herrera说:“我们只包括那些没有til的转移性实体肿瘤的患者。”“不幸的是，这些患者没有其他选择。在参与这项研究之前，他们接受了三种化疗。”

一名患者出现了与免疫疗法有关的心脏�。虼吮蝗∠耸匝�。其他严重的副作用也得到了控制，必要时患者可以退出研究。值得注意的是，只有那些接受低剂量辐射的患者的肿瘤出现了收缩，停止治疗也会导致肿瘤迅速复发。

“人类研究重现了我们在小鼠身上的发现”。

对反应性小鼠肿瘤的分析表明，TILs对破坏肿瘤最负作用，并不是典型的破坏病变细胞的CD8杀伤T细胞。一种不寻常的CD4 T细胞——它通常只帮助适应性免疫反应——表明了杀手T细胞的许多特性，对治疗的有效性至关重要。治疗还诱导了这些辅助杀伤T细胞上的受体NKG2D的表达，这是治疗效果所需要的。此外，该受体的配体(Rae1)在树突状细胞上的表达水平很高，而树突状细胞通常不表达这种蛋白，Irving说。

“我们的研究确实表明，低剂量的辐照可以使以前对免疫治疗没有反应的肿瘤产生反应，适应免疫和先天免疫需要共同工作来控制肿瘤。你需要在肿瘤中创造一个完整的环境来支持杀伤T细胞，在这种情况下，辅助T细胞就是杀伤细胞。”

临床研究的第二部分仍在继续，但研究人员已经在探索为什么一些肿瘤逃脱了治疗。他们还计划进行一项新的试验，在该试验中，第二代cd40刺激抗体将用于放射免疫联合治疗。此外，接受实验性T细胞治疗的患者在接受手术前还将接受低剂量放疗。

“我们有点像肿瘤微环境中的侦探，观察一个细胞能做什么，另一个不能做什么，如果没有所有的侦探一起工作，我们不可能了解整个情况，”Herrera说。

Journal Reference:

Fernanda G Herrera, Catherine Ronet, Maria Ochoa de Olza, David Barras, Isaac Crespo, Massimo Andreatta, Jesus Corria-Osorio, Aodrenn Spill, Fabrizio Benedetti, Raphael Genolet, Angela Orcurto, Martina Imbimbo, Eleonora Ghisoni, Blanca Navarro Rodrigo, Dominik R Berthold, Apostolos Sarivalasis, Khalil Zaman, Rafael Duran, Clarisse Dromain, John prior, Niklaus Schaefer, Jean Bourhis, Georgia Dimopoulou, Zoi Tsourti, Marius Messemaker, Thomas Smith, Sarah E Warren, periklis Foukas, Sylvie Rusakiewicz, Mikael J pittet, Stefan Zimmermann, Christine Sempoux, Urania Dafni, Alexandre Harari, Lana E Kandalaft, Santiago J Carmona, Denarda Dangaj Laniti, Melita Irving, George Coukos. Low Dose Radiotherapy Reverses Tumor Immune Desertification and Resistance to Immunotherapy. Cancer Discovery, 2021; candisc.0003.2021 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0003