实体瘤使用一种T细胞作为抵御免疫攻击的屏障
癌症剧本中的一个意想不到的技巧可能会欺骗我们免疫系统的一个重要组成部分，从而破坏我们对实体瘤的天然防御。FredHutchinson癌症中心的科学家表示，这种新发现的脆弱性涉及对一种T细胞的滥用，这种T细胞是免疫系统正常运转所必需的血细胞大家族的一部分。
由Hutch免疫学家MartinPrlic博士、员工科学家FlorianMair博士和博士后JamiErickson博士领导的团队在Nature杂志上发表了研究结果。他们确定了一个T细胞亚群，它们大量出现在头颈部肿瘤中，但在因牙龈疾病等常见疾病而发炎的类似口腔组织中却没有。
似乎这群奇怪的T细胞在我们的免疫系统中混合了它们高度专业化的任务，现在正在努力保护肿瘤细胞。
Prlic、Mair和Erickson发现的证据可能有助于解释为什么对抗血癌的尖端免疫疗法对实体瘤(如乳腺癌、前列腺癌、肾癌和结直肠癌)效果较差，而实体瘤是大多数癌症死亡的原因。研究人员表示，它为未来可能剥夺这种保护的药物指明了方向，使目前的疗法对更多人更有效。
“具有讽刺意味的是，这不是我们试图做的，”普里奇说。“我们只是对肿瘤环境与普通炎症的不同之处感兴趣。就好像你不是在寻找宝藏，但后来你偶然发现了许多其他人一直在寻找的东西。”
新方法揭示了未被注意到的T细胞特征
这一发现是在Hutch团队开发新方法来分析发炎组织中的细胞并将复杂的计算机分析应用于他们的研究之后。他们比较了在患者头颈部肿瘤内和周围发现的免疫细胞种类与在接受牙龈疾病治疗的患者组织样本中发现的免疫细胞种类。
正如他们所怀疑的那样，对肿瘤作出反应的免疫细胞与发炎的牙龈组织中的免疫细胞非常相似——直到他们仔细研究了他们的数据并发现了一种来自癌症样本的T细胞的惊人差异。
T细胞在免疫系统中执行多种任务。其中最重要的一项是激发炎症反应，这是一种协同攻击，以破坏被感染因子或癌症破坏的细胞。成群的T细胞在其中大部分是杀死自己的。
其他类型的T细胞可以让他们过度活跃的兄弟们平静下来。它们被称为调节性T细胞或T-regs，通�？梢砸种蒲字ⅲ贡┩桨簿蚕吕矗佣；じ浇慕】底橹Ｈ绻挥凶愎坏腡-regs，人们很容易受到自身免疫系统的无节制滥用，患上狼疮或类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
Prlic和他的同事发现了一种不同风味的T-regs。这些免疫抑制细胞聚集在肿瘤环境样本中，与身体其他部位发现的T-reg不同。它们的细胞表面由两种不同的蛋白质受体标记。这些特殊标记的T-regs特别擅长抑制炎症、扩大数量并保护肿瘤细胞免受其他类型T细胞的攻击。
“肿瘤中这些关键的免疫抑制细胞中有很大一部分具有这种特征，”五年前开始与Erickson一起进行这项研究的Mair说。“你在血液中循环的T-regs中看不到它，而在肿瘤中，我们看到高达75%的T-regs产生这些受体。”
对于一个不经意的观察者来说，肿瘤样本中的T-reg看起来与身体其他部位的T-reg没有什么不同。但是该团队使用了新技术，使科学家能够识别样本中数以万计的单个细胞的特征，并使用先进的计算方法来筛选数据。它使他们能够在从肿瘤中收集的T-reg表面上发现两种类型的受体蛋白。这些能说明问题的蛋白质有只有科学家才会喜欢的名字：IL-1R1和ICOS。
“这些细胞的独特之处在于它们表达[展示]这两种蛋白质，”Prlic说。“你只是在其他T-reg细胞上看不到这种共表达。”
一旦发现这两种分子级标记，研究人员就知道携带它们的T-reg很容易通过简单的测试来发现——一种与标记结合并带有荧光标签的抗体。
一旦被揭露，癌症的伎俩可能会被撤消
以前研究人员可能忽略了这对蛋白质的一个原因是它们存在于人类T-reg中，而不是在小鼠中。免疫学的大部分实验室工作依赖于免疫反应的小鼠“模型”，但这项研究的重点是人体组织，取自患有癌症或非癌性病变的患者。
“这并没有削弱小鼠模型的重要性。它只是强调了我们还需要研究人类肿瘤组织，所以我们不会错过这样的事情，”Prlic说。
这些人类肿瘤相关的T-regs聚集在恶性肿块及其周围的血细胞和结缔组织丛中——这是一个被称为肿瘤微环境的生物领域。而且由于这些细胞很容易被发现，理论上它们也可以很容易地被抗癌药物靶向。
“突然之间，我们现在有了一种专门针对仅出现在肿瘤中的T-regs的方法，这是以前不可能实现的，”Prlic说。
Prlic和他的团队假设这些肿瘤内的T-regs已被癌症欺骗，为错误的团队工作。在寻找要破坏的癌细胞的T细胞周围，肿瘤获得了吸引或产生这些带有ICOS/IL-1R1的T-regs的能力。他们究竟是如何做到的还不清楚，但他们的影响是建立一个“免疫抑制”环境，保护肿瘤免受普通T细胞的影响。
虽然这项研究的重点是头颈部肿瘤，但Mair、Erickson和Prlic认为，他们的发现可能对更多类型的癌症很重要。一旦他们了解到这些标记的存在很重要，Hutch研究人员就扫描了代表21种不同癌症类型的标本中激活的基因数据库。他们只寻找编码稀有IL-1R1蛋白的基因，发现它在所有19种实体瘤癌症类型中以不同程度出现，但在其余两种是血癌中没有出现。
如果一种药物可以设计为仅敲除肿瘤中的T-regs，而不损害其他部位的这些免疫抑制细胞，那么它可能是一种禁用实体肿瘤防御的有效方法。如果可以根除流氓免疫细胞，抗癌T细胞将能够攻击肿瘤，而普通的T-reg可以发挥作用——防止炎症损害健康组织。
Prlic和他的同事希望开发一种“双特异性”抗体——一种可以同时捕获两个不同分子靶点的抗体。在这种情况下，Y型抗体蛋白的一个臂会与ICOS受体结合;另一只手臂将锁定IL-1R1受体。
双特异性抗体的目的是禁用或标记破坏所有肿瘤驻留的T-regs，同时不伤害身体其他部位的这些炎症镇静细胞。药物开发人员先前针对T-regs的努力失败了，因为他们缺乏仅破坏保护肿瘤的T-regs的精度。
现在，科学家们可能找到了一条只针对被诱骗保护肿瘤的T-regs的途径，或许可以让免疫系统的其余部分自由发挥作用。
